細菌病毒（噬菌體，bacteriophages or phages）作為抗菌素的使用正在被積極地重新評估，作為抗生素的替代/補充策略，主要是為了應對多重耐藥感染的增加。根據良好實踐標準進行的試驗的缺乏解釋了為什么噬菌體尚未成為西方藥典的一部分。因此，從實驗概念證明到隨機對照臨床試驗的研究對于評估噬菌體療法治療多重藥耐藥感染的潛力是必要的。第一階段I/II多中心隨機對照研究（PhagoBurn）對GMP噬菌體制劑的評估最近已發表。PhagoBurn評估了噬菌體療法治療由銅綠假單胞菌引起的燒傷創面感染的療效，雖然噬菌體耐受性良好，但其療效受到了噬菌體固有細菌免疫和研究治療雞尾酒中噬菌體滴度低的挑戰。

迄今為止，與噬菌體治療有關的許多問題尚待研究，尤其是在肺炎的背景下。例如，沒有臨床試驗評估噬菌體療法治療肺炎。此外，缺乏關于（i）肺部感染環境中噬菌體藥代動力學，（ii）體內噬菌體抗性選擇的頻率和機制，（iii）噬菌體抗生素的有效性和適宜性的臨床前數據聯合用藥和（iv）使用經臨床驗證的給藥途徑。

因此，本研究的目的是評估噬菌體療法單獨或聯合替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在實驗性大鼠模型中的表達。監測噬菌體耐藥性的出現，并收集記錄感染和未感染動物中噬菌體藥代動力學的數據。

結 果 展 示

1、噬菌體治療顯著提高了實驗性VAP大鼠的生存率

Teicoplanin為一種新的糖肽類抗生素。有報道顯示：Teicoplanin對臨床檢驗的165株革蘭氏陽性球菌，包括甲氧西林敏感及耐藥金黃色葡萄球菌（MSSA、MRSA）、肺炎球菌、糞鏈球菌和草綠色鏈球菌的體外抗菌活性，并與去甲萬古霉素等抗菌劑比較。

2、噬菌體治療控制存活大鼠感染肺內的細菌負荷

實驗性MRSA-VAP檢測動物肺、脾中的細菌和噬菌體負荷。在肺部中，存活組的細菌量明顯下降（A-B圖）。在脾中，細菌量下降但不明顯（C圖）。與對照組（SHAM+Phage）相比，體內噬菌體的滴度出現擴增現象趨勢（D-E圖）。非存活和存活大鼠肺噬菌體負擔的比較分析呈線性關系（F圖）。

噬菌體處理大鼠肺分離細菌噬菌體敏感性的測定。使用交叉條紋法檢測了100個菌落的噬菌體耐藥性。由于噬菌體條紋中沒有生長，所有的菌株都對噬菌體敏感。上圖顯示了四個具有代表性的菌落。

3、噬菌體和/或抗生素治療與存活大鼠肺損傷的減少相關

MRSA-VAP術后肺組織的組織病理學評分。接種MRSA（未治療的對照）顯示壞死的細支氣管瘤（箭頭）和腔內菌落（*），侵入周圍壞死的肺泡（A圖，C圖）。存活組的組織病理學評分低于非存活組（B圖）。經噬菌體治療組或Teicoplanin治療后，相比非存活組，存活組的組織病理學評分明顯降低，但聯合使用噬菌體和Teicoplanin治療后并無明顯差異（D圖）。

4、肺部炎癥與血液中細胞因子的增加相關

實驗性MRSA-VAP對大鼠炎癥生物標志物的評價。與未感染的對照組(SHAM、白色條，n=12)相比，兩小時后大鼠血液中選擇的細胞因子(黑條，n=25)的濃度。采用Holm和Sidak，**p

MRSA感染導致6個促炎細胞因子中的2個增加。與SHAM對照組相比，MRSA感染大鼠的IL-6增加(p

結 論

與安慰劑相比，噬菌體治療顯著改善了預后，并且在控制MRSA--呼吸機相關肺炎方面與抗生素相當。本研究首次探索噬菌體治療MRSA實驗性VAP。然而，許多問題仍未得到回答，這排除了其立即的臨床實施。需要進一步的研究來評估是否有替代的給藥方法，如噬菌體氣霧化或其他抗生素-噬菌體組合(即使用蛋白質合成抑制劑而不是細胞壁抑制劑)，可以進一步提高該治療的療效。